치료 안 듣는 루푸스 신염, 혈액검사로 조기 선별 가능성 열렸다

난치성 자가면역질환인 전신홍반루푸스(SLE)의 대표적 합병증인 루푸스 신염에서 표준 치료에 반응하지 않는 환자를 혈액검사만으로 조기에 선별할 수 있는 가능성이 제시됐다.

한양대학교류마티스병원 배상철 의학석좌교수와 KAIST 의과학대학원 신의철 교수 공동 연구팀은 루푸스 신염 환자의 면역세포를 치료 전후 시간의 흐름에 따라 정밀 분석한 결과, 치료에 반응하지 않는 환자에서는 제1형 인터페론(Type I Interferon) 신호가 치료 후에도 지속적으로 활성화된다는 사실을 규명했다고 밝혔다.

이번 연구는 KAIST 김우중 박사(현 중앙대병원 조교수)와 한양대학교구리병원 이혜순 교수가 공동 제1저자로 참여했으며, 연구 결과는 류마티스학 분야 최고 권위 학술지인 Annals of the Rheumatic Diseases(IF 24.0)에 게재됐다.

루푸스 신염은 전신홍반루푸스 환자의 약 35~60%에서 발생하는 주요 합병증으로, 신장 기능 저하와 직결돼 환자의 예후를 결정하는 중요한 요인으로 꼽힌다. 그러나 상당수 환자가 스테로이드와 면역억제제 등 표준 치료에 충분히 반응하지 않아 치료 과정에서 어려움을 겪고 있다.

특히 현재 치료 효과를 평가하는 대표적 지표인 단백뇨와 신장 기능 변화는 실제 면역학적 변화보다 늦게 나타나기 때문에, 치료 실패 여부를 조기에 판단하기 어렵다는 한계가 있었다.

연구팀은 한양대학교류마티스병원의 루푸스 환자 코호트(KUDOS)를 활용해 조직검사로 확진된 활동성 루푸스 신염 환자의 혈액을 치료 시작 전과 치료 후 3개월, 6개월, 12개월 시점에 반복 채취했다. 이후 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA sequencing) 기법을 통해 면역세포의 변화를 추적 분석했다.

분석 결과, 다양한 면역세포 가운데 단핵구(monocyte)가 치료 반응 여부를 가장 뚜렷하게 구분하는 세포로 확인됐다.

완전반응군에서는 치료가 진행될수록 단핵구 내 제1형 인터페론 신호가 점차 감소한 반면, 치료 불응군에서는 해당 신호가 지속적으로 높은 수준을 유지했다.

연구팀은 또 단핵구의 제1형 인터페론 신호를 반영하는 핵심 분자 지표로 IRF7, ISG15, LY6E, IFI44, IFI44L, IFI6 등 6개의 인터페론 자극 유전자(interferon-stimulated genes)를 확인했다.

이들 유전자의 발현 수준은 치료 반응 여부를 예측하는 지표로 활용 가능성을 보였다. 완전반응군에서는 치료 3개월 시점부터 유전자 발현이 뚜렷하게 감소했지만, 불응군에서는 높은 수준이 유지됐다.

특히 이러한 차이는 단백뇨나 신장 기능 변화 등 기존 임상 지표에서 뚜렷한 차이가 나타나기 이전인 치료 3개월 시점에 이미 관찰됐다. 해당 신호는 단백뇨와 전반적인 루푸스 질병 활성도와도 유의한 상관관계를 보였다.

배상철 의학석좌교수는 이번 연구는 루푸스 신염 환자에서 치료 불응과 관련된 핵심 면역학적 기전을 규명한 연구라며 혈액검사를 기반으로 치료 반응이 낮을 것으로 예상되는 환자를 조기에 선별하고 환자 맞춤형 치료 전략을 수립하는 정밀의료의 기반이 될 것으로 기대한다고 밝혔다.

연구팀은 이번 연구가 치료 반응을 보다 이른 시점에 예측할 수 있는 바이오마커 개발과 함께 루푸스 신염 환자의 맞춤형 치료 전략 수립에 중요한 단서를 제공할 것으로 전망했다.