자폐스펙트럼장애(ASD) 유발 핵심 분자 메커니즘 규명

국내 연구진이 자폐스펙트럼장애(Autism Spectrum Disorder, ASD)를 유발하는 새로운 분자 원인을 규명하고, 증상을 개선할 수 있는 치료 단서를 찾아냈다. ASD는 사회적 의사소통 결함과 제한적이고 반복적인 행동이 특징이다. 태아기 환경 자극이 회로 기능 장애를 유발하는 분자 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.

김유진 을지의대 해부 및 신경과학교실 석박사 통합과정 대학원생(교신저자 우란숙 을지의대 교수해부 및 신경과학교실)으로 구성된 공동연구팀(김한별임효민 연구원, 최유리 서울대병원 핵의학과 연구원)은 자폐스펙트럼장애(Autism Spectrum Disorder, ASD)의 병태생리와 관련된 새로운 분자기전을 규명한 연구결과(Impaired Neuregulin 1 Processing is Associated with Synaptic and Behavioral Abnormalities in a Prenatal Valproic Acid Model of Autism)는 생명과학 분야 국제학술지 [International Journal of Biological Sciences](IF 11.7) 최근호에 발표했다. 이 연구는 생물학연구정보센터(BRIC)가 선정한 한빛사(한국을 빛낸 사람들)에도 소개됐다.

연구팀은 자폐스펙트럼장애 동물모델을 활용해 신경세포 발달과 시냅스 형성에 중요한 역할을 하는 Neuregulin 1(NRG1) 단백질과 그 수용체인 ErbB4 신호전달체계의 변화를 집중 분석했다. NRG1-ErbB4 신호 전달은 시냅스 발달과 흥분억제(E/I) 균형의 핵심 조절인자이지만, 변화된 NRG1 처리가 ASD 관련 표현형에 기여하는지는 명확하지 않다

연구팀은 태아기 자폐증 유발 환경을 재현하기 위해 임신한 쥐에게 발프론산(VPA)을 노출시킨 후 자손 쥐의 뇌 변화를 분석했다.

분석 결과, 자폐 모델 주의 해마에서 NRG1의 활성형 생성 과정이 저하되면서 ErbB4 신호전달이 감소하는 현상을 확인했다. 이 신호가 줄어들자 신경세포 간 연결부위인 시냅스 구조를 유지하는 데 필요한 단백질 발현이 감소했다. 이 같은 분자적 변화는 자폐스펙트럼장애의 대표적인 증상인 사회성 결핍과 특정 행동을 반복하는 증상으로 이어졌다.

특히 연구팀은 이번 연구에서 자폐 증상을 완화할 수 있는 구체적인 치료 방향도 제시했다.
연구팀은 재조합 NRG11 단백질을 투여한 결과, 사회성 행동과 반복 행동 등 자폐 관련 행동 이상이 호전되는 양상을 확인했다. 동시에 가동이 저하된 ErbB4 하위 신호전달체계와 시냅스 관련 분자가 회복하는 것을 관찰, NRG1-ErbB4 경로가 자폐스펙트럼장애의 병태생리에 중요한 역할을 한다는 점을 제시했다. 이번 연구에서는 자폐 환자 비율이 남성에서 더 높게 나타나는 특성(남성 편향성)도 확인했다.

김유진 대학원생은 이번 연구를 통해 NRG1-ErbB4 신호전달 이상이 자폐스펙트럼장애의 행동학적분자적 변화와 밀접하게 연관돼 있음을 확인했다면서 NRG1이 시냅스 가소성과 신경회로 기능을 조절함으로써 자폐스펙트럼장애의 핵심 증상 개선에 기여할 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 있다고 말했다.

이어 자폐스펙트럼장애는 동일한 질환군 내에서도 증상과 표현형이 매우 다양해 연구 과정에서 많은 고민과 검증이 필요했다면서 행동학적 분석과 분자생물학적 분석을 종합적으로 수행함으로써 병태생리에 대한 이해를 보다 심화할 수 있었다고 설명했다.

교신저자이자 지도를 맡은 우란숙 을지의대 교수(해부학 및 신경과학교실)는 이번 연구는 자폐스펙트럼장애의 발병 기전을 이해하는 데 중요한 단서를 제공한 연구라며 향후 사회적 의사소통 장애 등 자폐스펙트럼장애 핵심 증상을 개선하기 위한 새로운 치료 전략 개발의 기반이 될 것으로 기대한다고 밝혔다.

연구팀은 앞으로 NRG1-ErbB4 신호전달 경로가 작동하는 뇌 영역 및 신경회로를 보다 정밀하게 분석, 자폐스펙트럼장애뿐 아니라 다양한 신경정신질환의 병태생리를 규명하는 연구로 범위를 넓힐 계획이다.