비바이러스 전달체 이용 '유전성 난청 치료법' 개발

정진세 부교수(연세의대 이비인후과)가 19일 열린 대한의사협회 제78차 정기대의원총회에서 제33회 의당학술상을 수상했다.

연구논문은 비바이러스 전달체를 이용한 유전자 편집기의 내이 전달을 통한 유전성 난청의 치료법 개발이다.

유전성 난청은 가장 흔한 감각기 질환 중 하나이지만 아직까지 그 치료제가 없는 실정이다.

지난 15년간 유전질환에 대한 유전학적 진단법은 NGS의 개발에 힘입어 많이 발전했고, 난청의 원인 유전자를 상당부분 밝혀냈지만, 이에 반해 유전성 난청의 치료법 개발은 아직 많은 부분의 발전이 필요한 상황이다.

성인에서 발병하는 진행형 난청의 경우는 상염색체 우성유전의 Dominant negative effect에 의한 경우가 많아 고식적인 유전자 치료법으로는 완치를 기대하기 어렵고, 유전자 편집기술을 통한 돌연변이 allele의 제거 또는 교정이 필요하다.

정진세 부교수는 2015년부터 우리나라 유전성 난청 환자의 genetic landscape을 확인하기 위해 3000명 이상의 유전성 난청 환자 코호트를 구축했고, 이중에 진행형 난청의 가장 흔한 원인이 Kcnq4 유전자의 돌연변이에 의한 것임을 밝혀냈다.

이후 이 유전자 돌연변이에 의한 난청 환자들에게 치료법을 제시하고자 유전자 편집 기술을 이용한 치료제 개발 연구를 진행했다.

사람에게서 가장 흔한 유전적 돌연변이인 W276S 돌연변이를 갖는 유전성 난청 동물 모델을 구축하고, 유전자 편집 기술을 적용해 난청의 치료를 시도했다.

특히, 유전자 편집체를 생체 내에 전달할 때 바이러스를 사용할 경우 종양 발생 및 비특이적인 바이러스의 유전체 내 결합, 면역반응 유발 등 심각한 부작용이 발생할 수 있어 비바이러스 전달체 개발이 임상 적용에 중요한 요소였다.

따라서 정진세 부교수 연구진은 바이러스와 유사항 전달 효율을 갖지만 바이러스가 아닌 engineered virus-like particle(eVLP)와 Kcnq4 유전자 편집체를 같이 개발해 유전성 난청 동물 모델에 적용, 난청의 개선효과와 이전 연구 결과보다 23배 이상 높은 교정 효율을 확인했다.

즉, 비바이러스성 전달체인 eVLP를 사용해 Kcnq4 유전자 변이 마우스의 내이에 SpCas9 유전자 가위를 전달하고, 난청을 유발하는 변이 대립유전자를 제거했다.

연구결과, eVLP 투여 7주 후 마우스의 청력이 유의미하게 개선됐으며, 청각 세포인 외유세포(OHC)의 생존율과 건강 상태가 대조군 대비 크게 향상됐다.

이 연구 성과는 바이러스가 아닌 물질을 이용한 유전자 편집기술을 귀에 적용해 청각 기능을 회복시킨 세계 첫 사례로, 난청이 진행되기 전 조기 진단과 중재가 필요하다는 임상적 통찰을 함께 제시했다.

이번 연구결과를 바탕으로 청각재활법에서 청각치료법으로 전환할 수 있는 정밀의료기술 개발이 기대된다.

한편, 정진세 부교수는 의당학술상 수상 외에도 ▲기초-임상 공동학술상(2023년 대한면역학회) ▲이원상 학술상(2018년 대한이과학회) ▲최우수연제상(2016년 대한이과학회) ▲우수학위논문상(2015년 연세대학교 대학원) ▲MSD 청년 슈바이처 의학상(2014년 한국의료윤리학회) ▲기초의학신진학술상(2013년 대한의사협회) 등을 수상했다.