이유 없는 당뇨병, 췌장암 신호? 연세의대, 'Wnt5a' 기전 규명

특별한 이유 없이 발생한 당뇨병이나 기존 당뇨병의 급격한 악화가 췌장암의 신호일 수 있다는 분자적 근거가 국내 연구진에 의해 확인됐다. 췌장암 세포가 특정 단백질을 분비해 인슐린 분비 자체를 억제한다는 사실이 확인되면서, 임상에서 관찰되던 췌장암-당뇨병 연관성의 실체가 보다 명확해졌다.

연세대학교 의과대학 강신애이민영윤동섭김형선 교수와 서울대학교 박준성 교수 공동 연구팀은 췌장암 환자에서 당뇨병이 흔히 동반되는 원인으로 암세포가 분비하는 Wnt5a 단백질을 지목하고, 해당 단백질이 인슐린 분비를 억제하는 핵심 기전임을 밝혔다.

췌장암의 대부분을 차지하는 췌관선암종은 진단 시점에 이미 절제가 어려운 경우가 많아 예후가 불량한 암종이다. 그동안 임상 현장에서는 췌장암 진단 이전에 신규 당뇨병이 발생하거나 기존 당뇨병이 악화되는 사례가 빈번히 보고돼 왔으나, 그 인과관계는 명확히 규명되지 못한 상태였다.

연구팀은 강남세브란스병원에서 췌장절제술을 받은 환자 160명(췌장암 72명, 비췌장암 88명)을 대상으로 전향적 연구를 수행했다.

수술 전후 경구당부하검사(OGTT)를 통해 포도당 대사와 인슐린 분비 기능을 정밀 평가한 결과, 췌장암 환자군은 수술 전 더 심한 고혈당과 현저한 인슐린 분비 저하를 보였다.

특히 주목할 점은 동일한 췌장절제술 이후 변화였다.

췌장암 환자군은 수술 후 고혈당이 더 뚜렷하게 개선됐고, 인슐린 분비 기능 감소 폭도 상대적으로 적었다. 췌장 종양이 수술 전 인슐린 분비를 억제하는 인자를 분비하고 있었으며, 종양 제거가 해당 억제 효과를 해소했음을 보여주는 것이다.

연구팀은 추가적으로 환자의 혈액과 췌장 조직을 분석해 원인 물질 규명에 나섰다.

그 결과 췌장암 환자 혈액에서 Wnt5a 단백질 농도가 비정상적으로 증가해 있었으며, 인슐린 분비를 담당하는 췌도 주변에서는 신호전달 경로 핵심 인자인 -catenin 발현도 증가한 것으로 나타났다.

Wnt5a 농도는 종양 크기와 -catenin 발현 수준에 비례해 증가했으며, 고혈당의 중증도 및 인슐린 결핍 정도와도 밀접한 상관관계를 보였다.

동물 및 세포 실험에서도 동일한 결과가 확인됐다. Wnt5a를 처리한 쥐의 췌도에서는 인슐린 분비가 억제됐으며, -catenin을 차단하자 억제 효과가 회복됐다. 이에 따라 Wnt5a/-catenin 신호축이 췌장암 연관 당뇨병의 핵심 기전임이 입증됐다.

강신애 교수는 특별한 원인 없이 갑자기 발생한 당뇨병 환자에서 췌장암을 조기에 의심해야 할 근거가 마련됐다며 Wnt5a는 향후 췌장암 조기 진단을 위한 바이오마커이자 치료 표적이 될 가능성이 있다고 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제학술지 Experimental Molecular Medicine에 췌장암에서 당뇨병 발병 기전: Wnt5a/-catenin 활성화에 의한 인슐린 분비 기능 저하라는 제목으로 게재됐다.