연세의대 교수팀, 전립선암 치료 반응 '예측' 길 열었다

연세대학교 의과대학 약리학교실 교수팀이 전립선암 치료 효과를 환자별로 예측할 수 있는 길을 제시했다. 치료 저항성의 핵심 원인으로 꼽혀온 안드로겐 수용체(AR) 변이를 대규모로 분석해, 약물 반응을 사전에 가늠할 수 있는 기능 지도를 구축한 것이다.

연세의대약리학교실 김형범 교수, 오형철 강사, 장유진 박사 연구팀은 전립선암 치료 저항성의 주요 기전인 AR 변이를 전수 분석하고, 약물 반응을 체계적으로 정리한 약물 내성 지도(아틀라스)를 구축했다고 9일 밝혔다. 연구 결과는 국제학술지 Nature Biomedical Engineering(IF 26.6)에 게재됐다.

전립선암은 전 세계 남성 암 가운데 가장 흔한 질환 중 하나로, 전체 신규 남성 암의 약 14%를 차지한다. 고령화 영향으로 환자 수는 2020년 약 140만명에서 2040년 약 290만명까지 증가할 것으로 전망된다.

현재 전립선암 치료에는 엔잘루타미드 등 AR 신호 억제제가 표준 치료로 사용되고 있다.

그러나 치료 과정에서 발생하는 다양한 유전자 변이로 인해 약물 저항성이 나타나는 것이 가장 큰 한계로 지적돼 왔다.

특히 다수의 AR 변이는 임상적 의미가 명확히 규명되지 않은 의미 불확실 변이(VUS)로 남아 있어, 실제 진료 현장에서 치료 전략 수립에 어려움을 초래해 왔다.

연구팀은 차세대 유전자 교정 기술인 프라임 편집을 활용해 AR 특정 부위에서 발생 가능한 단일 염기 변이의 99.95%에 해당하는 2765개 변이를 전립선암 세포에 구현했다.

이후 표준 치료제인 엔잘루타미드와 차세대 후보 약물인 바브데갈루타미드를 각각 적용해, 각 변이에 따른 약물 반응을 전수 조사했다.

그 결과 엔잘루타미드에 내성을 보이는 225개의 신규 변이와 바브데갈루타미드에 내성을 보이는 40개의 변이를 새롭게 규명했다.

특히 엔잘루타미드 내성 변이 가운데 약 40%는 바브데갈루타미드에는 반응하는 것으로 나타나, 약제 선택 전략에 중요한 단서를 제공했다.

아울러 실제 환자 데이터(MSK-CHORD) 분석에서도 해당 내성 변이를 보유한 환자는 엔잘루타미드 치료 시 예후가 불량한 것으로 확인됐다. 이는 AR 변이가 단순한 분자 정보에 그치지 않고, 치료 결과를 예측하는 바이오마커로 활용될 수 있음을 시사한다.

연구팀은 더 나아가 단백질 구조 정보를 학습한 인공지능 모델 DeepAR과 DeepAR-Enz를 개발해, 실험적으로 확인되지 않은 변이에 대해서도 기능 이상 여부와 약물 내성 가능성을 예측할 수 있는 시스템을 구축했다.

김형범 교수는 환자의 AR 변이 정보를 기반으로 치료제를 선택하는 정밀의학적 접근이 가능해졌다며 프라임 편집 기반의 대규모 변이 분석 플랫폼은 전립선암을 넘어 다양한 암종의 표적치료제 평가와 신약 개발에도 확장 적용될 수 있을 것이라고 밝혔다.