약물·독성 유발 간손상, 새 치료 전략 제시

박태준 아주의대 교수(아주대병원 노화중개연구센터) 연구팀(최용원 종양혈액내과 교수, 김영화 인플라메이징연구센터 교수, 최재호 교수)은 약물 및 독성 물질로 유발되는 급성아급성 간손상에서 SLIT2/ROBO4 신호축이 간세포를 보호하는 핵심 기전임을 규명하고, 이를 기반으로 기존 치료제의 시간적 한계를 극복할 수 있는 새 치료 전략을 제시했다.

약물 유발 간손상은 급성 간염의 약 10%, 급성 간부전의 최대 50%를 차지하지만, 원인 약물 중단과 항산화제인 N-아세틸시스테인(NAC) 투여가 임상 현장에서 이뤄지고 있다, 하지만 NAC의 효과는 간 손상 발생 12시간 이후에는 그 효과가 급격히 떨어지는 한계가 있어서 보다 나은 치료 법이 필요하다.

연구팀은 아세트아미노펜(APAP), 티오아세트아미드(TAA), 담관결찰(BDL) 등 다양한 간손상 동물모델과 독성 간질환 환자 혈청 분석을 통해, SLIT2 단백질이 간손상 시 중요한 역할을 한다는 사실을 확인했다.

추가 분석 결과, SLIT2 단백질은 간세포에서 ROBO4 수용체와 결합해 NF-B 신호를 억제하고, 독성 대사 과정에서 핵심적인 역할을 하는 CYP2E1 발현을 낮춤으로써 산화스트레스(ROS)와 염증 반응을 동시에 감소시키는 것을 규명했다.

연구팀은 SLIT2 단백질의 임상 적용 가능성을 높이기 위해, ROBO4 결합 부위를 기반으로 한 SLIT2 유래 펩타이드(SP5)를 처음으로 개발했다. 해당 펩타이드는 염증 억제 및 간세포 괴사 감소 효과를 통해 전체 SLIT2 단백질과 유사한 간보호 효과를 나타냈다.

특히 주목할 내용은 SLIT2 단백질과 SP5 펩타이드 모두 간손상 발생 24시간 이후에 투여하더라도 치료 효과를 상당히 유지했다는 점이다. 이는 기존 NAC 치료가 효과를 보이지 못하는 시점에 투여하더라도 임상적으로 간손상을 완화할 수 있음을 의미하며, 흔히 발생하는 아세트아미노펜 독성 역시 억제할 수 있다.

연구팀은 이번 연구는 독성 간손상에서 SLIT2/ROBO4 신호축이 산화스트레스와 염증을 동시에 조절하는 핵심 보호기전임을 규명한 데 의의가 있다. 특히 간손상 이후에도 치료 효과를 보인다는 점에서, 임상 현장에서 적용 가능한 새로운 치료 패러다임으로 발전할 가능성이 크다라면서 ROBO4 특이적 펩타이드 전략은 기존 단백질 치료의 한계를 보완할 수 있는 접근으로, 향후 다양한 간 염증성 질환으로 확장될 수 있을 것이라고 설명했다.

이 연구 결과는 국제학술지 Molecular Therapy(IF=12) 1월 온라인판에 게재됐다. 논문 제목은 SLIT2 as a Key Regulator and Therapeutic Target in Liver Injury(독성 간손상에서 SLIT2의 보호 기전과 치료 표적 가능성).