"옥타이로 ROS1 표적치료제 중 압도적"

조병철 연세의대 교수(연세암병원 폐암센터장)를 만나 BMS제약의 옥타이로(성분명 레포트렉티닙) 주요임상 결과를 18일 조명했다.

옥타이로는 ▲ROS1 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포성폐암 성인 치료제와 ▲NTRK 유전자 융합을 보유한 성인 및 12세 이상 소아의 국소 진행성전이성 또는 수술적 절제 시 중증으로 이환될 가능성이 높은 고형암 치료제로 지난 6월 허가됐다.

NTRK와 ROS1 유전자에 돌연변이가 발생하면 비정상적 단백질이 지속적으로 발현돼 세포의 증식 및 생존에 관여하는 하위 세포 신호 경로를 활성화, 암세포의 증식을 유도한다.

옥타이로는 암세포의 증식에 관여하는 단백질 TRK과 ROS1을 억제해 암세포의 성장과 생존을 저해하고 암세포 사멸을 유도함으로써 항암 효과를 낸다.

다른 NTRK 유전자 융합 고형암 치료제와 마찬가지로, TRK 변이가 확인된 모든 고형암 환자에 두루 작용해 특정 암종에 치료효과가 국한되지 않는다는 점에서 이들 치료제를 암종불문항암제로 통칭한다.

일문일답

희귀질환인 ROS1 양성 비소세포 폐암의 발병률과 환자 특징은?

ROS1 양성 폐암은 전체 폐암의 1~3%이다. 흔히 생각하는 EGFR 변이 폐암보다 훨씬 작다. ROS1 양성 환자는 저도 외래에서 자주 보진 않는다. ROS1 양성 환자 특징은 나이가 젊다. 폐암 환자 평균 연령이 70대 중반인데, ROS1 양성 환자는 평균적으로 50대 중반으로 상대적으로 젊은 사람에게 많이 생긴다. 비흡연자가 많고, 남녀 비율은 비슷하다.

사회적으로 액티브하게 일할 때 병이 생기니, 악화는 안돼야 하고, 뇌전이 없이 오래 살 수 있도록 하는 게 치료 목표다.

비소세포폐암 유전자 변이 중 ROS1의 표준 치료 옵션은 어떻게 변했나?

크리조티닙, 엔트렉티닙이 ROS1 치료제 옵션이다. 다만 세 가지 미충족 수요가 있다. 크리조티닙, 엔트레티닙의 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 15~18개월 정도고 기존 약제에 내성이 있다. ROS1 양성 폐암은 G2032R라는 특수 유전자 돌연변이가 생기는데, 유전자 돌연변이로 내성이 발생한다. 뇌 전이에 대한 약제 투과도가 낮다. 크리조티닙은 내성이 생겼을 때, 악화되면 50~70% 환자가 뇌전이가 나빠지거나 또는 없던 뇌전이가 생긴다.

그 만큼 뇌 투과도가 약하다는 뜻이다. 데이터를 보면 뇌전이 환자와 뇌전이가 없는 환자 간 무진행 생존 기간의 차이가 약 2배다. 뇌전이 환자는 무진행 생존기간이 16~18개월이 아니라 10개월 미만까지 떨어진다. 항암제에서 뇌투과율이 중요하다는 의미다.

기존 약제가 이런 한계가 있어 이를 보완할 만한 약제가 필요한데, 그게 바로 옥타이로이다.

ROS1 변이는 표적치료제 외에 면역 항암제 적응증은 없나?

일반 항암하고 표적치료제 밖에 없다. 표적 치료제가 대상이 되는 환자는 전통적으로 면역항암제가 듣지 않는다. 그래서 면역항암제를 단독으로는 못쓰고, 일반 항암제와 베바시주맙을 병용해 쓰는데 보험이 안 되고 비싸다. 이상반응이 심하고 4제까지 병용해야 해 전통적으로 ROS1 양성 폐암 환자는 면역항암제 병용 요법을 표준 요법으로 보지 않는다.

옥타이로의 주요 임상인 TRIDENT-1에서 주목해야 할 데이터는?

TRIDENT-1 임상은 각각 ROS1과 NRTK 환자 대상으로 치료 경험 유무에 따라 4개 코호트로 진행됐다. 이 중 71명의 ROS1 표적 치료제 경험이 없는 환자에 대한 데이터를 보자.

ROS1 표적 치료제 경험이 없는 환자군의 무진행 생존기간은 35.7개월이다. 크리조티닙과 엔트렉티닙이 15~18개월이다. 직접 비교 임상을 한 건 아니지만 동일한 ROS1 양성 환자보다 2배의 연장 효과를 보였다. 환자가 질병 진행없이 한 가지 약을 꾸준히 복용할 수 있다는 것은 큰 행복이다.

반응 지속기간 면에서도 34.1개월로 나타났다. 일단 반응이 있으면 3년 가까이 반응을 유지된다. 이 또한 기존 약제보다 2배 정도 길다. 전체 생존기간은 ROS1 표적 치료제에서 유일하게 전체 생존기간 중앙값이 74.6개월로 70개월을 넘었다. 이 결과를 최근 열린 유럽임상종양학회(ESMO)에서 제가 발표했다. 이 약제를 1차로 투여했을 때 환자가 5년 이상 산다는 의미다. 환자에겐 굉장히 중요한 의미이다. 결론적으로 무진행 생존기간, 반응 지속기간, 전체 생존기간 중앙값 등 모든 면에서 압도적으로 기존 약제보다 좋다.

ROS1 표적 치료제 경험이 있으며, 내성이 생기고 질병 진행이 있는 56명의 코호트 결과도 설명해달라.

이 경우는 다른 약제가 없어 오로지 일반 항암만 써야 한다. 알림타와 카보플라틴과 1960년대 개발된 탁소텔이라는 화학요법 밖에 없다. 통상적으로 이 환자에게 일반 항암요법을 사용하면 무진행 생존기간이 최대 4~5개월인데, 옥타이로는 9개월로, 거의 2배에 달했다. 반응이 있는 환자에서 반응 지속기간은 1년이 넘어 14.8개월, 전체 생존기간 중앙값이 25.1개월로 나타났다. 크리조티닙, 엔트렉티닙을 쓰고 나서 질병이 진행된 환자에서 효능을 입증한 유일한 표적 치료제라는 의미이다.

더 중요한 점은, 크리조티닙, 엔트렉티닙을 처방받은 환자 중 절반 정도가 G2032R이라는 돌연변이가 생긴다는 것이다. 이게 EGFR 변이 폐암에서 T790M 만큼이나 유명한 돌연변이인데, 내성 유전자다. 이 유전자를 가진 환자에서 반응률이 59%라는 의미는, 10명 중에 약 6명의 환자가 반응을 보인다는 뜻이다. 내성 유전자에 효과가 있다는 것이다.

뇌전이 환자에 대한 효과도 주목받은 걸로 안다.

ROS1 표적 치료제를 경험하지 않은 환자 중 뇌 전이가 있는 환자의 반응률이 89%, 그러니까 10명 중 약 9명이 반응을 보인다. 24개월째 두개 내 뇌전이가 있는 환자에서 무진행 생존율이 86%, 2년 동안에 거의 90%의 환자가 질병 진행이 되지 않는다. 뇌전이 환자에 있어서, 크리조티닙과 엔트렉티닙과 특징적인 차이가 있다. 또 하나는 ROS1 표적 치료제의 경험이 있고 질환이 진행된 환자에서도 두개 내 반응률이 38%, 12개월 두개내 무진행 생존율이 82%로 뇌전이 효과가 있다는 것을 입증했다는 점이다.

효과 면에서는 의심의 여지가 없다고 생각한다. 더구나 옥타이로는 차세대 TKI로 구조적인 면에서도 기존 약제와 차이가 있다. 레포트렉트닙은 더 작고 조밀한 매크로사이클릭(macrocyclic) 구조를 가지고 있어, 유전자 변이로 인한 입체적 방해를 회피하도록 설계돼 내성을 효과적으로 억제할 수 있다.

옥타이로 무진행 생존기간을 20개월이나 연장했더라도 부작용이 심하면 의미가 떨어진다. 안전성은 어떤가?

전 세계으로 처방되는 옥타이로의 특성상 한국은 물론, 미국 의사에게도 옥타이로의 부작용 관련 질문을 많이 받는다. 옥타이로의 이상반응은 1~2등급이 대부분으로, 관리 가능한 수준이다. 가장 흔한 이상반응은 어지럼증으로, 환자는 약간 빙글빙글 도는 것 같은 느낌이라고 말한다.

옥타이로는 TRK 억제제로도 승인을 받았다. TRK는 신경세포에 발현하는 단백질인데, 이걸 억제하면 신경세포를 억제를 하면서 약간 어지러움증이 생긴다. 즉, 약물의 기전과 맞아떨어지는 이상반응인데, 통상적으로 1~2등급의 이상반응이라 대부분 환자가 적응한다. 처음엔 160mg하루 한번(QD)으로 2주 복용하다 이후엔 하루 두번(BID) 복용하면서 적응할 수 있는 기간을 가진다.

이상반응이 생기는 환자는 용량 평가를 해서 충분히 관리 가능하다. 옥타이로의 이상반응으로 약을 완전히 끊은 환자는 임상시험에서 거의 없는 것으로 안다. 그 외에 감각 이상도 마찬가지다. 일부 환자가 약간의 단맛 또는 짠맛을 못느낀다고 하는 경우가 있는데, 이것도 TRK 억제와 관련있다. 이런 신경학적 이상반응은 단순히 옥타이로에만 특징적으로 나타나는 것이 아니라 크리조티닙이나 엔트레티닙에도 있다.

NTRK 임상 결과는 어떤가?

NTRK 융합 고형암은 폐암에서뿐 아니라 다양한 암종에서 발현된다. 전체 고형암 중 1% 미만에서 나타나는데, 비교적 흔하게 발생하는 게 소아암이다. 이 적응증에도 라로트렉티닙, 엔트렉티닙이라는 약제가 있다. 옥타이로는 NTRK에서 표적 치료제 경험이 없는 환자에서 무진행 생존기간 중앙값이 30.3개월이었다. 반응 환자의 85%는 24개월 이상 반응을 유지했다. NTRK 표적 치료제 경험이 있는 환자에서, 무진행 생존기간 중앙값이 7.4개월, 반응지속기간은 9.8개월이었다.

표적치료제 경험이 없는 환자는 기존의 약제인 라로트렉티닙, 엔트렉티닙과 동등한 효과를 보였지만, 치료경험이 있는 환자에게 옥타이로는 NTRK 표적치료제로 유일하게 승인받은 약제다. 시사점은 직접 비교 임상은 없지만, 기존 약제에 내성이 생긴 종양에 이 약제가 반응을 보였다는 것이고 이 약이 더 효과적이라고 추론할 수 있다. NTRK에서도 ROS1 치료때와 마찬가지로 동일하게 두개강과 뇌전이 효과가 좋았다.

옥타이로가 급여 신청됐다. 전망은?

급여해야 한다는 환자의 목소리를 경청해야 한다. 옥타이로만큼 전신 종양 효과, 전체생존기간, 무진행 생존기간, 뇌전이와 내성에 효과를 보인 약제는 없다. 특히 ROS1 양성 폐암 환자에서 최초로 5년 이상의 전체 생존기간을 연장한 약이라는 점을 강조하고 싶다. 환자에게 가장 중요한 것은 오래 사는 거다.

옥타이로는 질병 진행 없이, 건강하게 생명을 연장하는데 탁월한 약이기 때문에 급여가 꼭 필요하다. 특히 비소세포폐암 환자에서 뇌전이가 발생하면 입원, 외래 등 의료비도 높아진다. 따라서 뇌전이를 예방하는 치료 전략은 단순히 생존뿐 아니라 의료경제적 부담도 줄어든다는 거다.