고령 우울증, '신경세포 손상+신경신호 경로 교란' 때문 

국내 연구진이 우울증은 단순한 신경세포 손상 때문만이 아니라, 특정 신경 신호 경로의 교란으로 발생할 수 있다는 연구결과를 공개했다. 특히 고령 우울증 환자에게 기존 항우울제가 반응하지 않는 분자적 원인도 규명했다.

연구진은 광유전학 기술을 활용한 신경 신호 조절 치료의 가능성을 제시하고, 고령 우울증 환자에 대한 Numb 단백질을 표적으로 하는 새 치료 전략 개발의 실마리를 제공했다.

허원도 KAIST 석좌교수(생명과학과), 이민주 국립과학수사연구원 법의관, 김석휘 아주의대 교수(병리과) 공동 연구팀은 극단 선택을 한 환자 뇌 조직의 RNA 염기 분석과 면역조직화학 분석을 통해 우울증의 새로운 분자 기전을 규명하고, 광유전학(optogenetics) 기술을 통해 신경 회복을 유도하는 신호 경로를 조절함으로써 항우울 효과를 회복할 수 있음을 동물모델을 통해 증명했다고 19일 밝혔다.

연구팀은 기억과 감정을 담당하는 뇌 부위인 해마(hippocampus), 특히 치아이랑(dentate gyrusDG)이라는 부분에 주목했다. 치아이랑은 해마 안에 정보가 처음으로 들어올 때 새로운 기억 생성, 신경세포가 자라고 감정 조절과 우울증과 연관이 있는 공간에 해당된다.

우울증(Major Depressive DisorderMDD)은 전 세계적으로 가장 흔한 정신질환 중 하나지만, 그 분자적 발생 원인은 여전히 명확히 규명되지 않은 상태다.

연구팀은 2가지 대표 우울증 마우스 모델(콜티코스테로이드 스트레스 모델 및 만성 예측 불가능 스트레스 모델)을 이용해 스트레스가 유발될 때, 이 DG 부위에서 성장인자(FGF)라는 신호물질을 받아서 세포 안의 성장분화 명령을 전달하는FGFR1(Fibroblast Growth Factor Receptor 1)이라는 신호 수용체가 눈에 띄게 늘어나는 것을 확인했다.

이후 FGFR1 유전자라는 특별 조건을 제거한 조건부 녹아웃(conditional knockout,cKO) 마우스를 활용해 해당 수용체가 제거된 상황에서는 스트레스에 더 취약하고 우울 증상을 더 빠르게 나타낸다는 점을 규명했다. 이는 FGFR1이 정상적인 신경 조절 및 스트레스 저항에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.

연구팀은 광유전학 기술을 활용해 스트레스 저항하는 데 매우 중요한 FGFR1을 빛으로 활성화할 수 있는 optoFGFR1 시스템을 개발했으며, FGFR1이 부족한 우울증 마우스 모델에서 이를 활성화함으로써 항우울 효과가 회복되는 현상을 관찰했다. 즉, FGFR1 신호 활성화만으로도 우울 행동이 개선될 수 있음을 실험적으로 입증했다.

하지만 노화된 우울증 마우스 모델에서는optoFGFR1 시스템을 통한 FGFR1 신호 활성화에도 항우울 효과가 나타나지 않았다. 연구팀은 이에 대한 원인을 탐색하던 중 Numb이라는 단백질이 노화된 뇌에서 과도하게 발현돼 FGFR1의 신호전달을 방해한다는 사실을 밝혀냈다.

실제로 사후 인간 뇌 조직 분석에서도 나이가 든 우울증 환자에게서만 Numb 단백질의 특이적 과발현이 관찰됐다.

연구팀이 마우스 모델에 Numb을 억제하는 유전자 조절 도구(shRNA)를 발현시키고 동시에 FGFR1 신호를 활성화한 결과, 회복되지 않던 노화된 우울증 마우스 모델에서도 신경 발생과 행동이 정상 수준으로 회복됐다. 이는 Numb 단백질이 FGFR1 신호 경로의 차단자 역할을 하며, 해마의 항우울 기전을 막는 주요 인자임을 보여준다.

허원도 석좌교수는 이번 연구는 우울증이 단순한 신경세포 손상만이 아니라, 특정 신경신호 경로의 교란에 의해 발생할 수 있음을 밝힌 데 큰 의미가 있다. 특히, 고령 환자에게 항우울제가 잘 듣지 않는 이유를 분자적으로 규명하고, 향후 Numb 단백질을 표적으로 하는 새 치료법 개발의 실마리를 제공할 것이라면서 KAIST의 뇌신경과학 역량과 국과수의 법의학 기반 뇌 분석 기술이 결합된 이번 융합연구를 통해, 향후 정신 질환 기초 연구와 임상 적용 간 연결 고리가 될 것으로 기대된다라고 설명했다.

신종필 KAIST 박사과정(생명과학과)이 제1 저자를 맡은 이번 연구는 국제학술지 익스페리멘탈 앤 몰리큘라 메디슨(Experimental Molecular Medicine) 8월 15일자에 게재됐다. 논문제목은 Dysregulation of the FGFR1 signaling in hippocampus facilitates depressive disorder.