음주로 인한 간염 발생 원리 밝혀졌다

음주로 인해 간염이 발생하는 원리가 처음으로 밝혀졌다.

과도한 음주는 알코올성 간질환을 유발하며, 이 중 약 20%는 알코올 지방간염으로 진행된다. 이는 간경변증과 간부전으로 이어질 수 있어 조기 진단과 치료가 매우 중요하다.

KAIST 연구진이 음주 시 활성산소(ROS)가 발생해 간세포 사멸과 염증 반응을 유발하는 새로운 분자 메커니즘을 규명했다. 이와 함께 간세포가 신경계의 시냅스처럼 신호를 주고 받는 유사시냅스를 형성하고, 염증을 유도하는 새로운 신경학적 경로도 처음으로 규명했다.

정원일 KAIST 의과학대학원 교수와 김원 서울의대 교수(서울시보라매병원 소화기내과) 공동연구팀은 음주로 인한 간 손상 및 염증(알코올 지방간염ASH)의 발생 기전을 분자 수준에서 규명해 알코올 간질환의 진단과 치료에 단서를 제시했다고 17일 밝혔다.

연구팀은 만성 음주 시 소포성 글루탐산 수송체(VGLUT3)의 발현 증가로 글루탐산이 간세포에 축적되며, 이후 폭음으로 인한 간세포 내 칼슘 농도의 급격한 변화가 글루탐산 분비를 유도함을 확인했다. 글루탐산은 아미노산의 일종으로, 뇌와 간을 포함한 다양한 조직에서 세포 간 신호전달, 단백질 합성, 에너지 대사 등에 관여하며 지나치게 많으면 신경세포가 과흥분해 세포를 손상하거나 사멸케 한다.

또 분비된 글루탐산은 간 내 상주 대식세포인 쿠퍼세포의 글루탐산 수용체(mGluR5)를 자극해 활성산소(ROS) 생성을 유도하고, 이는 곧 간세포 사멸과 염증 반응으로 이어지는 병리적 경로를 형성한다는 사실을 밝혀냈다.

특히 이번 연구의 핵심은 음주 때 간 내에서 간세포와 쿠퍼세포가 일시적으로 신경계에서만 관찰되던 시냅스와 비슷한 구조인 유사시냅스(pseudosynapse)를 형성해 신호를 주고받는 현상을 처음으로 규명했다는데 있다.

이 유사시냅스 혹은 대사시냅스(metabolic synapse)는 음주로 인해 간세포가 팽창(ballooning)되면서 쿠퍼세포와 물리적으로 밀착될 때 형성된다. 즉, 손상된 간세포가 단순히 사멸하는 게아니라, 인접한 쿠퍼세포에 신호를 보내 면역 반응을 유도할 수 있다는 의미다.

이런 발견은 말초 장기에서도 세포 간 밀접한 구조적 접촉을 통해 신호전달이 가능하다라는 새 패러다임을 제시하며, 단순한 간세포 손상을 넘어 알코올로 손상된 간세포가 능동적으로 대식세포를 자극해 간세포의 사멸을 통한 재생을 유도하는자율 회복기능도 존재함을 보여줬다.

실제로 연구팀은 글루탐산 수송체(VGLUT3), 글루탐산 수용체(mGluR5) 및 활성산소 생성 효소(NOX2)를 유전적 또는 약리적으로 억제하면 알코올 매개 간 손상이 줄어든다는 사실을 동물 모델을 통해 입증했다. 이런 기전을 기반으로, 연구팀은 알코올성 간질환 환자의 혈액과 간 조직을 분석해 해당 메커니즘이 임상적으로도 적용될 수 있음을 제시했다.

정원일 교수는 이는 향후 알코올 지방간염(ASH)의 발병 초기 단계에서 진단용으로 혹은 치료를 위한 새로운 분자 표적으로 활용될 수 있다라고 설명했다.

KAIST 의과학대학원 양경모 박사(현 여의도성모병원 소화기내과), 김규래 박사과정생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈 7월 1일 자로 출판됐다. 논문제목은 Binge drinking triggers VGLUT3-mediated glutamate secretion and subsequent hepatic inflammation by activating mGluR5/NOX2 in Kupffer cells.