두경부암 치료 난제 해결…'TBK1' 단백질 '열쇠'

두경부암 치료에 새 전기가 마련됐다. TBK1(TANK-binding kinase 1) 단백질이 암세포의 생존과 항암제 저항성에 핵심적 역할을 한다는 연구 결과가 나왔다.

김철호 아주의대 교수팀(아주대병원 이비인후과김효정 박사후연구원)이 국제학술지 오토파지(Autophagy)에 이같은 연구 결과를 발표했다. 논문 제목은 TBK1 is a signaling hub in coordinating stress-adaptive mechanisms in head and neck cancer progression(TBK1, 두경부암 진행에서 스트레스 적응 기전을 조율하는 신호허브로 작용).

두경부암은 뇌 아래부터 혀, 인두, 후두 등 가슴 윗부분 부위에 생긴 암이다. 국내에서는 매년 수천 명의 신규 환자가 발생하고 있으며, 높은 재발률과 약물 저항성으로 인해 치료가 어려운 악성 종양 중 하나다.

연구팀은 TBK1 단백질이 암세포가 스트레스를 받을 때 자가포식(autophagy)과 스트레스 과립(stress granuleSG) 형성을 유도해 암세포의 생존력을 높이고 시스플라틴 같은 항암제 저항성을 키운다는 사실을 처음으로 밝혔다. 자가포식은 세포가 손상된 부분을 스스로 제거하는 과정이며, 스트레스 과립은 중요한 유전 정보를 보호하는 방어막 역할을 의미한다.

특히 TBK1은 단순히 전제한 두 과정을 독립적으로 활성화하는 게 아니라 자가포식의 후반부 과정인 오토파고좀-리소좀 융합(autophagosome-lysosome fusion)을 촉진해 스트레스 과립 형성에 필요한 환경을 조성한다는 사실을 규명했다. 또 두경부암 환자의 종양 조직에서 TBK1의 과활성화가 환자의 불량한 예후와 밀접한 연관성이 있음을 확인했다.

이와 함께 암세포에서 TBK1의 활성이 제대로 조절되지 않는 이유도 밝혔다. 정상적으로는 MUL1이라는 E3 유비퀴틴 리가아제가 TBK1을 분해해 그 양을 조절해야 하지만, 암세포에서는 MUL1이 부족해지면서 TBK1이 과도하게 축적된다. 이로 인해 암세포는 손상된 물질을 빨리 제거하고, 항암제의 공격을 피할 수 있는 환경을 조성해 생존하게 된다.

연구팀은 임상적 가능성을 확인하기 위해 TBK1만을 선택적으로 억제하는 물질(GSK8612)을 동물모델에 투여했다. 그 결과, 종양의 성장이 현저히 억제됐을뿐 아니라 시스플라틴과 같은 기존 항암제와 병용했을 때 항암 효과가 획기적으로 증가했다. 기존 항암제에 반응치 않던 환자에서도 TBK1 억제를 통해 새 치료 옵션이 될 수 있다는 의미다.

김철호 교수는 TBK1은 원래 면역 반응을 조절하는 단백질이지만, 두경부암 세포가 이를 이용해 스트레스 환경에서 생존하고 약물 저항성을 획득한다는 점을 확인할 수 있었다라면서 TBK1표적 치료법이 임상에 적용되면, 항암제 저항성 극복과 함께 암 치료 효과를 크게 높일 수 있을 것으로 기대한다고 설명했다.