면역항암치료 막는 핵심인자 발견…폐암 치료 새 길 열까

국내 연구진이 면역항암치료(Immunotherapy)의 핵심인자 DDX54를 처음으로 발굴해 폐암 치료의 새 길을 열었다.

조광현 KAIST 교수팀(바이오및뇌공학과)은 폐암 세포의 면역회피능력을 결정 짓는 핵심 인자 DDX54 발굴에 성공했다. 이 핵심인자를 억제할 경우 암 조직에 면역세포 침투가 증가해 면역항암치료 효과가 크게 개선된다는 사실도 입증했다.

이 기술은 교원창업기업 바이오리버트(주)로 기술이전돼 면역항암치료제의 실제 동반치료제로 개발 중이며 2028년 임상진행 예정이다.

면역세포가 암 세포를 더 잘 공격할 수 있게 도와주는 면역관문억제제의 개발은 암 치료에서 획기적 진전을 가져왔지만, 실제 20% 미만에서만 치료 효과를 거둘 수 있어 비반응 환자를 위한 새 치료전략은 학계의 주요 관심사다.

면역항암치료는 면역세포의 공격을 도와주는 항PD-1(anti-PD-1), 항PD-L1(anti-PD-L1) 항체를 이용한 치료법이지만 치료 반응률이 낮아 실제 혜택을 받는 환자군은 극히 제한적이다.

미국 FDA는 최근 면역항암치료에 반응할 가능성이 높은 환자를 선별하기 위한 바이오마커 연구로 종양돌연변이부담(Tumor Mutational BurdenTMB)을 주요 바이오마커로 승인했다. 유전자 돌연변이가 많이 생긴 암일수록 면역항암치료에 반응할 가능성이 높다는 것을 시사한다.

그러나 TMB가 높아도 면역세포의 침윤이 극도로 제한되는 소위 면역사막(Immune-desert) 형태의 암이 여전히 다수 존재한다는 것이 밝혀졌으며, 이 경우 면역항암치료 반응도 매우 낮은 것으로 보고되고 있다.

이번 연구는 특히 면역세포 침윤이 매우 낮은 폐암 조직을 대상으로, DDX54를 억제함으로써 면역관문억제제를 활용한 면역항암치료의 내성을 극복할 수 있음을 확인했다.

조광현 교수팀은 면역회피가 발생된 폐암 환자 유래 전사체 및 유전체 데이터로부터 시스템생물학 연구를 통해 유전자 조절네트워크를 추론하고 이를 분석해 폐암세포가 면역회피능을 획득하는 핵심 조절인자를 찾아냈다.

이 핵심인자를 동종 폐암 마우스 모델에서 억제한 뒤 면역항암치료 반응성을 조사한 결과, T세포NK세포 등 항암 면역세포의 조직 내 침윤이 크게 증가함과 동시에 면역항암치료 반응성도 크게 높아졌다.

세포 수준에서 유전자 발현을 분석하는 단일세포 전사체 분석 및 공간전사체 분석에서도 DDX54를 제어하는 동반치료가 면역항암치료를 통해 암을 억제하는 효과를 가지는 T세포와 기억 T세포의 분화를 촉진했다. 동시에 암세포 성장을 돕는 조절 T세포와 탈진된 T세포의 침윤을 억제하는 효과도 확인했다.

이는 DDX54의 억제가 폐암세포의 신호 전달 경로인 JAK-STAT, MYC, NF-B 경로를 불활성화해 면역회피에 도움을 주는 단백질 CD38과 CD47의 발현을 억제하고, 이들 분자의 억제가 암 발달을 촉진하는 순환 단핵구(Circulating monocyte)의 침윤을 억제하는 한편 항암 기능을 수행하는 M1 대식세포(M1 macrophage)의 분화를 유도하기 때문인 것으로 분석됐다.

조광현 교수는 폐암세포가 면역회피능력을 획득하게 하는 핵심조절인자를 처음으로 찾아내 이를 제어함으로써 면역회피능을 되돌려 면역항암치료에 반응하지 않던 암의 반응을 유도해 낼 수 있는 새로운 치료전략을 개발한 것이 주요 성과면서 암세포내 복잡한 분자네트워크에 숨겨진 핵심인자인 DDX54를 시스템생물학이라는 IT와 BT의 융합연구를 통해 체계적으로 발굴하고 실험검증할 수 있었다고 설명했다.

이번 연구에는 KAIST 공정렬 박사(제1저자), 이정은 연구원(공동 제1저자), 한영현 박사가 참여했으며, 미국국립과학원(NAS)에서 발간하는 국제 저널 미국국립과학원회보(PNAS) 4월 2일자에 게재됐다. 논문제목은 DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden.

이 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구사업 및 기초연구실사업의 지원을 받아 수행했다.