급성 골수성 백혈병, 치료효과 예측 바이오마커 개발

급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 맞춤형 치료 가능성을 제시한 연구결과가 나왔다.

서울대병원 혈액종양내과(고영일변자민 교수)서울대 생명과학부(윤태영 교수, 전창주 연구원)프로티나 공동 연구팀은 ABT-199(Venetoclax) 표적 항암제의 치료 효과를 예측할 수 있는 고성능 동반진단 바이오마커를 개발, [nature biomedical engineering](IF: 29.2) 최신호에 발표했다고 6일 밝혔다.

AML은 혈액 또는 골수 내 비정상 백혈구가 급격히 증식, 정상 혈액 세포의 생성을 방해하는 혈액암. 신속하고 효과적인 치료법 선택이 매우 중요하다.

BH3 모사체(BH3 mimetics)는 혈액암 환자를 대상으로 개발한 표적항암제로 특히 BCL2 단백질을 표적하는 ABT-199가 AML을 비롯한 혈액암 치료에 높은 성과를 보이고 있다. 하지만 모든 환자에 동일한 치료 효과를 보이지 못하고, 일시적 관해 후 저항성이 발생하는 사례가 보고돼 치료 효과를 사전에 예측할 수 있는 방법 개발의 필요성이 요구됐다.

공동연구팀은 ABT-199의 작동기전을 규명, 효과를 예측하기 위해 단분자 풀다운 및 공면역침강 기법과 단분자 형광 이미징 기술을 통해 약 3만개의 세포를 분석, 22종의 서로 다른 단백질-단백질 상호작용(PPI) 신호를 정량적으로 검출하는 기술을 개발했다. 이를 통해 다양한 단백질이 서로 어떻게 상호작용하는지를 측정했다.

연구 결과, ABT-199가 BCL2 단백질에 선택적으로 결합해 BCL2-BAX 복합체를 분해시키고, 이 과정에서 활성화된 BAX 단백질이 암세포의 사멸을 유도한다는 사실을 확인했다. 이를 통해 ABT-199가 암세포를 죽이는 핵심 과정을 밝혀냈다.

아울러 공여받은 AML 환자 32명 검체를 통해 다차원 단백질-단백질 상호작용(PPI) 프로파일 데이터를 획득하고, 생체 외 수준에서의 약물 반응성과의 상관관계를 분석했다. 분석 결과, ABT-199의 민감성은 BCL2-BAX 복합체가. 저항성은 BCLxL-BAK 복합체과 연관돼 있음을 확인, 표적항암제의 작동 기전을 반영하고 있음을 밝혔다.

이러한 데이터를 바탕으로 개별 AML 환자의 ABT-199 약물 반응성을 예측할 수 있는 고성능 동반진단 바이오마커를 개발했다. 고성능 동반진단 바이오마커는 환자의 세포에서 특정 PPI 신호가 어떻게 변화하는지를 살펴 ABT-199 효과를 높은 정확도로 예측할 수 있다.

공동연구팀은 바이오마커의 예측 정확도를 생체 외 수준에서 테스트한 결과, 최대 94%의 예측 정확도를 보여 임상 적용에 충분한 수준임을 확인했다. 실제 서울대병원에서 추적한 10명의 AML 환자 중 9명의 항암제 반응성을 예측했다. 최종 민감도는 100%, 특이도 는 83.3%로 확인됐다.

공동교신저자인 윤태영 교수(생명과학부)는 단분자 공면역침강(SMPC) 기법은 다양한 시료에서 PPI를 측정할 수 있는 도구라면서 이 기술을 통해 복잡한 단백질 상호작용 네트워크를 이해함으로써 분자진단의 새로운 길을 열어줄 것으로 기대된다고 말했다.

공동교신저자인 고영일 교수(서울대병원 혈액종양내과) 이번 연구는 기존에 반응 예측 바이오마커가 부족했던 급성 골수성 백혈병에서 ABT-199 요법의 중요성을 부각시키는 의미있는 연구라면서 PPI 프로파일링 기반 연구는 향후 급성 골수성 백혈병의 정밀의료 발전에 큰 도움이 될 것이라고 강조했다.

공동연구팀은 연구를 통해 개발한 바이오마커가 AML 환자의 치료 결정에 중요한 가이드라인을 제공하고, 환자 맞춤형 치료 전략을 제시해 보다 효과적인 치료를 제공할 수 있을 것으로 기대했다.

이번 연구는 한국연구재단(NRF) 의 리더연구자지원사업 및 바이오의료기술개발사업과 한국보건산업진흥원(KHIDI) 보건의료RD사업의 지원을 받아 수행했다.