암 진행·전이 촉진 iCAF…종양 조직 내 저산소증 의해 형성

암연관섬유아세포(cancer-associated fibroblast; CAF) 중 다양한 사이토카인을 분비해 암의 진행과 전이를 촉진하는 것으로 알려진 inflammatory CAF(iCAF)가 지금까지 알려진 것과는 달리 실제로는 종양 조직 내 저산소증(hypoxia)에 의해 형성되는 것으로 확인됐다.

이다근 아주의대 교수팀(아주대병원 병리과최재일 연구교수)과 성창옥 울산의대 교수팀(서울아산병원 병리과조은정 연구원)은 여러 암종의 단일세포 시퀀싱(scRNA-seq) 데이터 분석과 췌장암 유래 암연관섬유아세포를 이용한 다양한 실험을 진행한 결과, CAF의 중요 아형인 iCAF가 조직 내 저산소 환경에 의해 형성된다는 것을 인체조직에서 처음으로 규명했다.

이번 연구는 SCI 저널인 Clinical and Translational Medicine(IF: 10.6) 온라인판에 게재됐다. 논문 제목은 Hypoxic microenvironment determines the phenotypic plasticity and spatial distribution of cancer-associated fibroblasts(저산소 미세환경이 암연관섬유아세포의 형질 가소성과 위치분포를 결정한다).

CAF는 속된 말로 암적인 존재다. 췌장암을 비롯 대부분의 고형암에서 관찰되는 CAF는 다양한 기전으로 암의 진행과 전이를 촉진할뿐 아니라 치료약물의 전달을 방해하고 저항성을 유발해 암 치료를 어렵게 하는 대표 요인이기 때문이다.

특히 최근 단일세포 시퀀싱 기술 발전으로 CAF에도 여러 아형의 존재가 밝혀지고 있지만, 이들의 형성 기전은 제대로 규명되지 않아 치료전략을 세우는데 어려움을 겪고 있다.

연구팀은 이번 연구에서 CAF에 저산소증을 유도하는 것만으로도 인체 종양에서 관찰되는 iCAF의 특징을 거의 완벽히 모사할 수 있음을 밝혔다. 또 췌장암 조직에서도 iCAF가 혈관에서 먼 저산소 영역으로 갈수록 순차적으로 더 많아진다는 것을 이번 연구결과를 통해 입증했다.

이다근 교수는 이번 연구는 iCAF가 암세포에서 기원한 IL-1에 의해서 형성된다는 기존의 개념을 뛰어넘는 혁신적인 성과로, CAF 간의 형질 변환을 제대로 설명할 수 있는 개념을 정립했다는 데 큰 의의가 있다고 설명했다.

성창옥 교수도 iCAF는 다양한 사이토카인 등을 분비해서 암의 성장과 치료저항을 유발하는 것으로 알려져 있는 만큼, 이번 연구 성과를 통해 앞으로 iCAF를 표적으로 하는 치료제 개발이 더 구체화될 것으로 기대된다고 덧붙였다.